在已往十年间，很多核心神经系统（CNS）肿瘤的病理会诊已从单纯的组织学要领转变为组织学与分子检测相诱导的要领，从良友毕了更为精确的“组织分子会诊”。缺憾的是，这种CNS肿瘤会诊方面的改进震动为更有用援救计策的程度较为滞后。不外，有望通过在CNS肿瘤的病理评估中纳入预测性标记物的检测来改善这一现象。本综述探讨了成东说念主最常见CNS肿瘤病理会诊的一些新进展。本文简要先容了成东说念主型迷漫性胶质瘤中有临床道理亚组的识别和这些肿瘤中预测标记物的评估价值，并提供了与免疫援救（尤其是胶质母细胞瘤，IDH野生型）关系的（潜在）预测性生物标记物的更详备信息。此外丝袜 porn，还简要总结了欺诈分子标记物改进脑膜瘤分级的建议，并概述了转移性CNS肿瘤中令东说念主蔼然的（预测性）标记物。在本综述的临了部分，以表格神志列举了一些可能好发于成东说念主的 “新兴CNS肿瘤类型”。但愿本综述能为会诊成东说念主CNS肿瘤的病理大夫提供关联“新进展”的有用信息。

商酌布景

一个多世纪以来，CNS肿瘤的病理会诊主要依赖于对组织标本的显微镜查验。然则，在已往十年中，由于对CNS肿瘤（表不雅）遗传基础的缔结飞速进步，发生了变嫌性的转变。事实上，很多CNS肿瘤的会诊要领已从单纯的组织学（包括免疫组织化学）要领转变为组织学与分子检测相诱导的要领，从而产生了“组织分子会诊”。

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活着界卫生组织（WHO） CNS肿瘤分类第四版改良版（WHO CNS4R）中，部分肿瘤类型——尤其是胶质瘤和胚胎性肿瘤——初度通过组织学与分子特征相诱导的口头来界说。在WHO分类第五版（WHO CNS5）中，更多CNS肿瘤的界说基于此类特征的组合。此外，在WHO CNS5中，分子生物标记物被纳入手脚某些肿瘤类型的零丁分级标准。分子检测因此成为CNS肿瘤最前沿、更客不雅且更准确的病理查验中的谬误组成部分。

鉴于对CNS肿瘤潜在分子机制的阐释进展飞速，要跟上这些进展与CNS肿瘤会诊的临床关系性，变得颇具挑战性。为处治这一问题，在WHO CNS4R发布后不久，“核心神经系统肿瘤分类的分子与实践信息非官方WHO指南定约”（cIMPACT - NOW）便设立了。该定约旨在通过在WHO官方分类版块之间提供建议，让（神经）病理学家实时了解CNS肿瘤病理会诊中与临床关系的改进内容。

值得精通的是，在已往十年里，全基因组DNA甲基化分析已成为CNS肿瘤会诊中一种杰出有价值的器用。这一器用经常能普及会诊准确性，从而有助于已毕最好的患者料理以及挑选适合纳入临床西宾的患者。除了普及会诊精度外，这种要领还能提供拷贝数图谱以及MGMT基因的甲基化状态信息，使其成为日常会诊老例实践中的高效器用。然则，在某些情况下，仍需选拔多种检测口头能力作念出明确会诊。此外，为已毕最好的组织分子会诊，至关病笃的是，应由教养丰富的病理学家对DNA甲基化分类器进行解读，况兼要诱导临床、影像学、组织学和基因组布景来阐释检测成果。

与CNS肿瘤会诊在临床上取得的显赫进展酿成显然对比的是，某些CNS肿瘤，尤其是高档别胶质瘤和转移性肿瘤，缺少更有用的援救要领。跟着肿瘤分子分层越来越精确，东说念主们但愿个性化精确医疗能够带来更具针对性和疗效的援救有谋划。在此布景下，不错识别出三类（分子）标记物：会诊标记物，有助于对肿瘤进行分类；预后标记物，可奉告肿瘤的恶性程度；以及预测标记物，能评释对特定援救有谋划产生反馈的可能性。有些标记物可包摄于不啻一类；举例，BRAF V600E变异可能兼具会诊、预后及预测关系性。从先验角度来说，惟有当给患者实施或演叨施某种特定援救，至少部分取决于该预测性标记物的存在与否时，对该预测性标记物的评估才有道理。

本综述探讨了成东说念主最常见的CNS肿瘤，即成东说念主型迷漫性胶质瘤、脑膜瘤和CNS转移瘤病理会诊方面的“新进展”。在简要先容了成东说念主型迷漫性胶质瘤中有临床道理的亚组的识别情况，以及评估这些肿瘤中预测性标记物的价值后，著述将更深刻地阐述与免疫援救要领（可能）关系的基于组织的特征，尤其是针对胶质母细胞瘤，IDH野生型。随后，将简要总结近期发布的cIMPACT - NOW对于欺诈分子标记物改进脑膜瘤分级的建议，概述CNS转移瘤中（可能）令东说念主蔼然的预测性标记物，并接头一些“新兴肿瘤类型”。由于篇幅适度，本文不接头成东说念主CNS肿瘤病理会诊其他（可能）令东说念主蔼然的方面。尽管如斯，但愿本综述能为认真会诊成东说念主CNS肿瘤的执业病理大夫提供有用且相对易于明白的信息来源。

成东说念主型迷漫性胶质瘤

在WHO CNS5分类中，“胶质瘤、神经节细胞胶质瘤和神经元肿瘤”类别包括以下六个家眷：成东说念主型迷漫性胶质瘤；儿童型迷漫性初级别胶质瘤；儿童型迷漫性高档别胶质瘤；局限性星形细胞胶质瘤；神经节细胞胶质瘤和神经元肿瘤；室管膜瘤。在成东说念主神经肿瘤学实践中，发祥于脑骨子的绝大多数原发性肿瘤都与成东说念主型迷漫性胶质瘤家眷的肿瘤关联。这个家眷中的三种肿瘤类型是：IDH突变型星形细胞瘤；IDH突变型且1p/19q共缺失型少突胶质细胞瘤；以及IDH野生型胶质母细胞瘤。根据界说，临了一种为CNS WHO 4级，另外两个CNS WHO分级是根据肿瘤类型区别的。

病笃的是（况兼与cIMPACT - NOW定约的建议一致），根据WHO CNS5肿瘤分类，特定的分子特征也可用于将成东说念主组织学上较初级别的迷漫性胶质瘤判定为CNS WHO 4级。对于IDH和H3野生型迷漫性星形细胞瘤，如果存在TERT驱动子突变、EGFR扩增和/或出现无缺7号染色体获取合并无缺10号染色体缺失（+ 7/-10）；对于IDH突变型星形细胞瘤，如果存在纯合性CDKN2A/B缺失，就会出现这种情况。

天然一些商酌证实了这些分子象征物对迷漫性胶质瘤分级具有预后影响，但目下越来越明确的是，杰出是组织学上为初级别（CNS WHO 2级）、IDH和H3野生型且伴有“孤独性TERT驱动子突变”（即无EGFR扩增且无 +7/-10）的迷漫性胶质瘤，并不一定线路出4级肿瘤的特色。Muench等东说念主的一项商酌信赖了这类“仅TERT驱动子突变”的迷漫性胶质瘤的一个独到亚组，其特征为无显然的血管增生，细胞密度不一，有时访佛胶质增生，影像学上呈现大脑胶质瘤病样孕育模式，偶尔佩带PIK3R1和/或TP53突变。该亚组（被Heidelberg CNS肿瘤分类器v12.5信赖为一个单独的甲基化簇）被指定为高档别胶质瘤F亚型（HGG - F），与IDH野生型胶质母细胞瘤比拟，其患者生计期如实显赫延长。图1展示了一位老年患者的HGG - F示例。

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图1

近二十年来，成东说念主型迷漫性胶质瘤中最广为东说念主知的预测性标记物是MGMT驱动子甲基化状态，这标明被会诊为胶质母细胞瘤的患者能从替莫唑胺（TMZ）化疗中获益。从那以后，病理学家用于分子会诊的要领大幅增多。最近的一项商酌标明，具有“确凿非甲基化”MGMT驱动子的IDH野生型胶质母细胞瘤患者不可从TMZ援救中获益，这强调表示解所作念检测的准确性很病笃。

最近，欧洲神经肿瘤协会（EANO）发布了对于何时对成东说念主胶质瘤和（胶质）神经元肿瘤进行分子检测以取舍靶向援救的指南。根据这些指南，对于复发性胶质瘤患者，BRAF p.V600E突变检测应被视为标准援救的一部分。此外，有报说念称，对于除手术外未收受过其他前期援救的2级IDH突变型胶质瘤患者，使用泛IDH扼制剂沃拉西德尼（vorasidenib）援救可显赫普及无进展生计期，并蔓延进行下一次打扰的时候。对于大多数其他靶点的检测，最好在有可用临床西宾的布景下接洽。同期，合理检测是为个体患者在资本与收益之间找到顺应均衡的谬误。

成东说念主型迷漫性胶质瘤免疫援救的预测标记物

连年来癌症援救的主要破碎之一是免疫援救计策的发展。这些计策使很多癌症（如玄色素瘤和肺腺癌）的援救发生了变嫌性的变化。尽管有这些进步，但IDH野生型和IDH突变型高档别胶质瘤的标准援救有谋划在很大程度上仍保抓不变。鉴于免疫疗法在部分红东说念主型迷漫性胶质瘤患者中取得了巧合的得手，况兼这些肿瘤的援救取舍有限，商酌者在此讲究目下可用的预测性生物标记物，以及病理学家若何协助带领这些肿瘤的免疫援救。

免疫援救要领包括免疫查验点阻断（ICB）、嵌合抗原受体T（CAR - T）细胞疗法、溶瘤病毒疗法和疫苗疗法。然则，尽管在多项I期和II期临床西宾中展现出出路，但波及胶质瘤免疫援救的III期临床西宾均未达到其主要绝顶。这至少部分可能是由于肿瘤在基因层面以及肿瘤免疫微环境（TIME）方面存在异质性，后者波及多种同步的免疫扼制历程。因此，果真不错信赖，需要通过生物标记物来稳健筛选患者，并选拔聚首免疫援救计策。正如Scolyer过火共事所倡导的，向新辅助免疫援救的范式转变也颇具后劲，因为在手术切除前，仍有较大的肿瘤块可用于引发免疫系统。

肿瘤突变负荷（TMB）：

高肿瘤突变负荷（TMB）有望产生无数肿瘤新抗原，从而增强免疫原性，这对免疫援救要领可能是成心的。TMB指的是肿瘤中体细胞突变的总额，以每兆碱基（Mb）的突变数目来暗示。TMB不错通过几种下一代测序（NGS）平台进行评估，全外显子测序（WES）被视为金标准。在一项针对晚期实体瘤的前瞻性西宾中，高TMB（TMB - H，界说为≥10 mut/Mb）已被信赖为对帕博利珠单抗（抗PD - 1）单药援救反馈的有用预测生物标记物。然则，该商酌排斥了胶质瘤。在一项大型胶质瘤商酌（n = 327）中，TMB - H被界说为>14.3 mut/Mb，仅在核心神经系统WHO 3级和4级胶质瘤中不雅察到TMB - H，况兼在258例中惟有15例（5.8%）。

一项针对收受ICB援救的晚期实体瘤患者（n = 1662）的大型讲究性分析发现，胶质瘤患者（n = 117）的生计率并未普及。然则，该商酌并未明确胶质瘤的类型，也未区分患者之前是否收受过TMZ援救。后极少很病笃，因为TMB是一种定量评估，即它权衡的是突变总额，却不接洽这些突变的类型或功能道理。并非扫数突变都会产生新的肿瘤新抗原，而且并非扫数新抗原都会引发疏导的免疫反馈。一项针对肺腺癌和玄色素瘤的商酌标明，由细胞毒性化疗指点产生的新抗原虽加多了TMB，但仅存在于一部分肿瘤细胞中，且在对ICB援救反馈欠安的患者亚群中更为富集。Touat等东说念主的商酌标明，经TMZ援救后出现 “获取性” TMB - H的胶质瘤，其特征为缺少显然的T细胞浸润、存在等闲的肿瘤内异质性、患者生计率低以及对PD - 1阻断援救的反馈率低。

MMRD和POLE/POLD1突变：

错配训诫残障（MMRD）的特征是错配训诫卵白复合物遭到结巴，该复合物包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。MMRD不仅与高肿瘤突变负荷（TMB-H）关系，亦然实体瘤中ICB援救反馈的一个预测方针，尽管该商酌再次将胶质瘤排斥在外。MMRD可先天性地存在于患有林奇详尽征（MMR基因之一发生单等位基因胚系突变）或结构性错配训诫残障（CMMRD）详尽征（这些基因之一发生双等位基因胚系突变）的患者中。此外，MMRD也可通过局限于肿瘤的体细胞突变安静性出现。癌症基因组图谱商酌辘集对91对匹配的胶质母细胞瘤及泛泛组织进行基因组特征分析，发现7.7%（7/91）的迷漫性高档别胶质瘤患者存在MMR突变。

Hadad等东说念主近期针对459例IDH野生型胶质母细胞瘤开展的一项商酌，识别出一个独到的亚组（2%，9/459），其特征为同期具备TMB - H状态和MMRD。在这些患者中，4例患有潜在的林奇详尽征，而3例仅在肿瘤中出现MMR基因的体细胞失活。其余2例患者未进行胚系DNA分析。这些患者确诊时年齿较小（中位年齿50岁，而其他患者为60岁，p < 0.01），且其肿瘤呈现出胶质母细胞瘤巨细胞变异型的组织学特征。拷贝数变异（CNV）图谱未夸耀出IDH野生型胶质母细胞瘤的典型变异（举例，不存在无高水平的EGFR扩增，和+7/−10号染色体拷贝数聚首变异），仅1例出现TERT驱动子突变。这些肿瘤的甲基化模式为“迷漫性儿童型高档别胶质瘤，RTK1亚型，A亚类”以及“成东说念主型迷漫性高档别胶质瘤，IDH野生型，E亚型”。病笃的是，这些患者中有5例收受了ICB援救，他们的中位总生计期为36.8个月，而其他450例患者为15.5个月（p < 0.001），这标明前瞻性识别该亚组并进行免疫援救能带来益处。另一种与MMRD关系的肿瘤甲基化模式是“原发性错配训诫残障型IDH突变型星形细胞瘤”（PMMRDIA）。与传统的IDH突变型星形细胞瘤比拟，不论组织学或分子特征若何，这些患者的预后都更差，其线路与无MMRD的IDH野生型胶质母细胞瘤非常。

TMB高的另一个原因是DNA团员酶校对残障，这是由DNA团员酶ε（POLE）或δ（POLD1）的校对结构域发生致病性突变导致的。与(C)MMRD关系的肿瘤的一个子集也以POLE或POLD1的稀奇突变为特征。其他情况可能是由潜在的胚系突变引起，况兼可能对ICB援救产生反馈。在这种情况下发生的胶质母细胞瘤频繁具有显赫的巨细胞特征（举例图2）。值得精通的是，POLE突变的肿瘤不仅线路出高TMB（事实上，频繁为“超突变”，>100 mut/Mb），而且由于特定的突变特征产生了具有免疫原性的疏水肿瘤新抗原，从而增强了免疫原性。

对于患有CMMRD和/或DNA团员酶校对残障的胶质瘤患者的病例叙述夸耀，他们对ICB援救有显然反馈。然则，一项对于帕博利珠单抗在非结直肠MMRD肿瘤中疗效的商酌发现，13名脑肿瘤患者未出现客不雅缓解，尽管该商酌未按照WHO CNS分类明确具体的脑肿瘤类型。目下正在开展更大规模的临床商酌，以进一步评估ICB在这些患者中的疗效（NCT03718767、NCT02658279、NCT04145115）。

对于胶质瘤中MMRD的筛查，MMR卵白的免疫组织化学（IHC）检测频繁是第一步，办法是检测细胞核染色的缺失情况。在一项商酌中，对30例胶质母细胞瘤进行了MMR卵白的IHC检测，成果夸耀6.7%（2/30）的病例MLH1皆备缺失，10%（3/30）的病例MSH2缺失，13.3%（4/30）的病例MSH6缺失，6.7%（2/30）的病例PMS2缺失。扫数至少有一种MMR卵白缺失的病例也被归类为TMB - H。这与另一项商酌成果一致，该商酌标明基于IHC检测的MMR残障与高TMB高度一致。然则，一些MMR基因突变并不会导致卵白抒发缺失。此外，在一项针对310例复发性高档别胶质瘤的前瞻性商酌中，4.2%（13/310）的病例通过IHC检测夸耀至少有一种MMR卵白缺失，但这些病例中莫得一例从使用抗PD - 1抗体的ICB援救中获益。经过进一步的基因分析发现，扫数这些病例的微卫星均安谧。然则，使用TMZ等烷化剂援救可能会取舍出MSH6的体细胞失活突变和超突变表型，况兼越来越明确的是，这种 “获取性” 的MMRD胶质瘤频繁对PD - 1阻断援救反馈欠安。

PD-L1免疫组织化学：

PD - L1是一种跨膜卵白，它通过与受体PD - 1诱导产生扼制信号，在扼制细胞毒性T细胞功能方面阐述谬误作用，从而匡助肿瘤已毕免疫潜逃。由于选拔不同的IHC检测要领、评分口头及阈值，高档别胶质瘤中PD - L1阳性的报说念发生率差异显赫。在各项商酌中，PD - L1阳性率介于6.1%至100%之间。这种显赫差异主要源于对成果的解读和评分系统的不同，但使用不同的抗PD - L1抗体克隆以及抗体滴度等时刻差异也可能起到了一定作用。Berghoff等东说念主2015年发表的一项商酌引入了肿瘤比例评分（TPS）手脚胶质母细胞瘤中PD - L1抒发的评分系统，而后该系统在后续商酌中被等闲选拔。适度目下，尚无商酌标明胶质瘤中PD - L1 TPS与ICB援救的支吾率之间存在统计学上的显赫关系性。

肿瘤内PD - L1抒发的异质性，进一步收缩了PD - L1 IHC手脚ICB疗效预测生物标记物的效用。PD - L1抒发频繁局限于肿瘤细胞的特定亚群，采样时候和肿瘤部位的差异会影响PD - L1染色成果。因此，尽管PD - L1抒发具有一定科学商酌价值，但手脚胶质瘤ICB援救可靠的预测生物标记物，它仍有不及。

肿瘤免疫微环境（TIME）组成：

肿瘤或肿瘤免疫微环境（TIME）中免疫细胞的数目和类型与疾病预后关系，举例在玄色素瘤中便是如斯。目下，东说念主们对于将TIME组成手脚免疫援救的预测标记物抓续蔼然。相对于其他癌症，高档别胶质瘤因免疫细胞浸润珍稀，被视为“冷”肿瘤。TIME主要由小胶质细胞和巨噬细胞组成，在这些肿瘤中，它们加起来仍可占总细胞数目的50%。这一免疫细胞亚群既包含源自骨髓的巨噬细胞，也包含源自卵黄囊胚胎祖细胞的小胶质细胞。后者在激活后会获取巨噬细胞表型，基于形态学和IHC很难区分这两个亚群。因此，它们频繁被归为肿瘤关系小胶质细胞/巨噬细胞（TAMs）。TAMs与多种促肿瘤功能关系，比如产生抗炎细胞因子（如ARG-1、IL-10、TGF-β），通过激活免疫查验点激活（如PD - L1抒发）扼制细胞毒性T细胞功能，刺激血管生成（如VEGF），致使平直刺激肿瘤细胞增殖（如PDGFB）。TAMs的这种促肿瘤作用与不良生计结局关系。因此，TAMs已成为援救打扰的靶点，举例CSFR1扼制剂，旨在将它们重编程为抗肿瘤表型。然则，尚无针对TAMs的临床西宾进展到II期以后。

与TAMs比拟，在HGGs的TIME中，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）较为珍稀，频繁占总细胞数目的比例不到2%。TILs包括CD4 + Foxp3 + 调整性T细胞和CD8 + 细胞毒性T细胞。天然一些商酌不雅察到，在IDH野生型胶质母细胞瘤中，CD8 + TILs的数目比CD4 + TILs多，但这些肿瘤中T细胞的总体数目较少，使得这种差异的道理有限。为数未几的CD8 + 细胞毒性T细胞，常因免疫耐受、失能、朽迈和耗竭等机制而功能失调。TILs丰采在HGGs中的临床道理仍不解确，对于其预后价值的数据相互矛盾。因此，计数CD8 + TILs在预测HGGs对免疫援救的反馈方面作用有限。其他免疫细胞，如髓源性扼制细胞（MDSCs）、天然杀伤（NK）细胞和中性粒细胞，在HGGs的通盘TIME中仅占一小部分，且在这方面尚未得到等闲商酌，不在本综述接头范围内。

根据近期发布的EANO对于胶质瘤和（神经）胶质神经元肿瘤预测标记物的建议，在成东说念主型迷漫性胶质瘤初诊时，若出现以下任何一种特征，应试虑检测高TMB、DNA团员酶残障和/或MMR残障：

患者年齿＜50岁； 肿瘤具有“不寻常的组织学特征”（举例，严重的多形性和/或巨细胞）（图2）； 肿瘤具有“不寻常的分子特征”（举例，高档别、IDH野生型胶质瘤，伴有ATRX缺失，且无IDH野生型胶质母细胞瘤的“典型”分子特征，尤其是缺少EGFR扩增和+7/−10）； DNA甲基化谱与MMRD关系（PMMRDIA、“迷漫性儿童型高档别胶质瘤，RTK1亚型，A亚类”以及“成东说念主型迷漫性高档别胶质瘤，IDH野生型，E亚型”）； 患者有指示存在胚系DNA团员酶或MMR残障的病史。

图2

此外，根据EANO的这些建议，目下针对经烷化剂援救后复发的成东说念主援救后TMB - H的胶质瘤，缺少积极的靶向抗PD - 1援救的前瞻性临床西宾。况兼，仅在患者可能相宜纳入临床西宾要求的情况下，对复发性肿瘤进行TMB/MMR残障检测才被觉得是有道理的 。临了雷同病笃的是，根据这些EANO建议，目下对于疗效的叙述并不可解说活检的惟一道理是获取用于TMB/MMR残障检测的组织。

改善脑膜瘤分级的分子标记物

几十年来，脑膜瘤的分级一直基于对（详尽）组织学特征的评估。然则，在评估诸如细胞高度密集、小细胞表型、显然核仁、片状结构等特征时，存在非常大的主不雅成分（践诺上，这便是它们有时被称为“软性特征”的原因）。举例，横纹肌样或乳头状表型要显赫到何种程度、漫衍要多等闲，能力被视为预后不良的特征呢？此外，在计数有丝分裂时，特定的操作要点和精通事项很病笃，况兼建议选拔严格（而非宽松）的标准来评估脑膜瘤对脑的扰乱情况。

与胶质瘤访佛，越来越显然的是，脑膜瘤的分子特征大致能让这些肿瘤的分级更客不雅，且与临床践诺权衡更紧密。举例，2017年，Sahm等东说念主叙述称，基于DNA甲基化的脑膜瘤分类法，能区别出临床特征更为均一的组别，而且比拟（核心神经系统肿瘤分类第5版之前的）WHO分类法，其在预测肿瘤复发和预后方面更具效劳 。此外，商酌发现，脑膜瘤中TERT驱动子突变和（或）CDKN2A/B纯合缺失的存在与预后不良密切关系，因此在WHO CNS5中，这两种变异被列为CNS WHO 3级的标记物。然则，在这一最新分类中，仍缺少用于补助初级别脑膜瘤分级的分子参数。

由于多项商酌现已标明，特定的CNVs与脑膜瘤复发风险加多之间存在紧密关联，因此评估此类CNVs为更精确地预测脑膜瘤的临床行径提供了一种颇具眩惑力的要领。这便是cIMPACT - NOW带领委员会设立一个使命组的原因，该使命组的任务是商酌是否能够以及若何欺诈稀奇的分子风险参数来改进脑膜瘤的分级。最近，该使命组发布了对于这一主题的更新内容（即cIMPACT - NOW更新8）及关系建议。

最隆起的建议之一是，对于在其他方面被视为1级或2级的脑膜瘤，若同期存在1号染色体短臂（chr. 1p）和22号染色体长臂（chr. 22q）缺失，就足以将其判定为CNS WHO 2级。此外，在此类肿瘤中，如果存在6号、10号、14号、18号染色体中≥2条染色体整条臂缺失，且该脑膜瘤属于高风险甲基化或RNA组，那么对于本来为1级的脑膜瘤而言，其风险高于平均水平；对于本来为2级的肿瘤，则进一步证实其级别更高。反之，若仅存在22q缺失而无1p缺失，不存在6号、10号、14号、18号染色体中≥2条染色体整条臂缺失，且该肿瘤属于低风险甲基化或RNA组，那么对于本来为1级的脑膜瘤，其出现侵袭性临床行径的风险如实较低；对于本来为2级的肿瘤，其风险低于平均水平（举例图3）。此外，在后一种情况下，对于本来为良性的脑膜瘤，仅存在脑扰乱已不及以将其判定为CNS WHO 2级。

图3

根据这份cIMPACT - NOW更新8，对脑膜瘤进行上述特征的分子检测被觉得是很有用的，杰出是在以下情况中：

特征介于CNS WHO 1级和2级之间； 脑侵袭性、但在其他方面为良性（BIOB）的脑膜瘤； 在流通影像学查验中出现无意快速孕育或复发的CNS WHO 1级脑膜瘤； CNS WHO 2级（用于阐明，以与CNS WHO 1级或3级相区分）； 具有脊索样、透明细胞、横纹肌样或乳头状组织学特征； 儿童和年青成年东说念主/青少年所患的脑膜瘤。

值得精通的是，该更新还指出，这些建议本人并不适用于临了一组（即儿童和青少年的脑膜瘤），也不适用于发射性指点的脑膜瘤或与2型神经纤维瘤病关系的脑膜瘤。因为手脚这些建议基础的文件商酌成果，主如果通过对成年患者脑膜瘤且无上述临床布景的商酌得出的。

此外，根据此次cIMPACT-NOW的更新，脑膜瘤中肿瘤细胞核H3K27me染色的缺失（尚）不及以用于指定特定的核心神经系统WHO分级；然则，在CNS WHO 2级脑膜瘤组中，这种染色缺失与更具侵袭性的行径关系。该更新还指出，CDKN2A/B半合子缺失的预后道理，以及使用p16或MTAP（5'-甲硫腺苷磷酸化酶）手脚CDKN2A/B纯合子缺失的免疫组化替代标记物的价值，目下仍不解确。王等东说念主最近的一项商酌标明，脑膜瘤的分子分层对于识别可能从辅助放疗中获益的患者可能具有病笃价值。此外，使用先进的影像时刻（术前）预测生物学行径也夸耀出邃密的出路。然则，正如近期cIMPACT - NOW更新中所概述的，为了优化术后放疗患者的取舍，开展一项具有明确分子分层标准的前瞻性立时西宾是必要的。此外，对脑膜瘤发生的生物学机制缔结的快速进展，可能有助于改进援救计策。在这方面，最近发布的EANO指南，为脑膜瘤分子检测以取舍靶向援救的基本道理提供了有价值的最新信息。

CNS转移的会诊和预测（分子）标记物

在临床实践中，脑转移瘤和核心神经系统外实体瘤的软脑膜扩散是有区别的，因为它们各自需要不同的会诊要领妥协救计策。对于软脑膜扩散的情况，获取组织标本可能更繁重，但脑脊液（CSF）查验是一个病笃的器用。除了对脑脊液标本进行细胞学评估外，出于会诊办法、预后评估（包括疾病监测）妥协救决策等接洽，东说念主们越来越蔼然对这些“液体活检”进行分子特征分析。然则，就目下而言，病理学家主要处理的是核心神经系统骨子转移瘤的组织。本节将重心蔼然病理学家在会诊疑似核心神经系统转移瘤中的作用，以及在寻找预测标记物方面的几个关系内容和新成见。

全身援救的最新进展已夸耀出显赫的颅内反馈，目下，在原发肿瘤分子特征的主要带领下，有一部分无症状脑转移患者适合手脚前期靶向和免疫调整援救的候选对象。然则，原发肿瘤与其（核心神经系统）转移瘤之间可能存在广大的分子差异，这有可能导致夹杂的援救反馈，并凸显出对核心神经系统转移瘤进行分子（重新）检测的价值。

在这种情况下，商酌者接头了病理学家在深刻了解肿瘤特征从而带领临床决策方面的谬误作用。由于转移瘤最常来源于晚期肺癌、乳腺癌和皮肤玄色素瘤，因此主要重心将放在这些肿瘤中的关系（分子）标记物上。

病理学家的会诊计策：

核心神经系统转移瘤的位置、漫衍模式和影像学特征，能为可能的原发灶提供有价值的印迹。病理学家的传统职责是阐明肿瘤的发祥，但如今越来越需要检测预测性标记物以带领援救决策。在大多数已知患有全身性恶性肿瘤的病例中，组织形态学特征诱导有限的免疫组化检测，足以阐明其源自特定的原发肿瘤。举例，CK7和TTF1阳性、CK20阴性热烈指示为转移性肺腺癌。然则，即使已知原发肿瘤，也务必接洽第二种原发性恶性肿瘤的可能性，尤其是当原发肿瘤类型频繁不与核心神经系统转移关系，或者原发肿瘤是在多年前确诊的情况下。

在“原发灶不解”、肿瘤分化差，或肿瘤既可能原发于CNS又可能原发于其他系统（如玄色素瘤或淋巴瘤）的情况下，病理学家可能会靠近辣手的会诊难题。在这些情形下，病理学家不断推行的免疫组化 “器用库” 有助于处治大多数病例的会诊问题。然则，当需要区分转移瘤与原发性核心神经系统肿瘤时，解读免疫组化染色成果时应寄望某些罗网。举例，IDH野生型胶质母细胞瘤频繁规模相对清楚，在影像学和组织学上可能访佛转移瘤，易与癌或玄色素瘤污染。约50%的此类胶质母细胞瘤佩带BRAF V600E突变，且部分肿瘤细胞也可能夸耀细胞角卵白阳性，这分别加多了误诊为转移性玄色素瘤和癌的风险。若会诊仍不解确，分子检测可能尤为病笃（举例图4）。像对脑脊液中游离DNA进行纳米孔测序分析这么的新式会诊要领，对于患有软脑膜疾病的患者可能会越来越有匡助。

图4

CNS转移的预测性分子标记物：

鉴于癌症生物学的复杂性以及商酌者对其遗传基础缔结的不断加深，接洽肿瘤类型之间以及肿瘤里面显赫的异质性至关病笃。不同肿瘤转移（如转移至核心神经系统）的倾向差异，况兼在隐匿肿瘤监测的才略上，肿瘤之间以及肿瘤里面都存在差异，部分原因是肿瘤微环境内复杂的相互作用。信赖哪些患者可能从个性化靶向和（或）免疫介导援救中获益，是一项紧要挑战。在此布景下，病理学家在分子肿瘤多学科接头中的作用至关病笃。

非小细胞肺癌（NSCLC），其中大多数在组织学上为腺癌，是CNS转移瘤最常见的原发来源。在这些肿瘤中，EGFR突变是最常出现的驱动突变（约15 - 20%），是援救的谬误靶点。其他较不常见但具有潜在可靶向的基因变异包括KRAS G12C突变（10 - 12%）、BRAF V600E突变（1 - 3%）、MET外显子14来源突变/高水平扩增（2 - 3%），以及ALK（4 - 5%）、ROS1（1 - 2%）、RET（1 - 2%）或NTRK（0 - 1%）的基因重排。在原发肿瘤不解，或未对原发性肺癌或其他转移灶进行基因检测的病例中，建议对CNS转移瘤进行基因检测。即使之前已对患者的非CNS肿瘤进行过检测，评估CNS转移瘤中的基因标记物仍可能具有价值，因为已有非常数目的患者被报说念出现EGFR状态的改变。比拟之下，除了ALK扩增，ALK和ROS1变异/易位在颅内和颅外部位之间相对安谧。ICB疗法透澈改变了肺癌援救，也夸耀出显赫的颅内疗效。然则，由于肿瘤异质性以及使用的时刻缺少标准化，通过IHC评估PD - L1抒发来预测ICB反馈的价值仍不信赖。在不久的将来，高TMB可能会成为预测ICB反馈更可靠的方针，可能与PD - L1状态无关。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，是临床病理医师的常见病。有临床道理的亚型（包括管腔A、管腔B、HER2阳性和三阴性亚型）组成了最等闲应用的分类系统的基础。这些亚型大致主要通过激素受体状态和HER2Neu抒发来区分。值得精通的是，乳腺癌向核心神经系统转移的倾向相对较高，况兼据报说念，根据受体类型的不同，“受体转念”（即原发肿瘤与其转移瘤之间在职何方朝上的受体状态转念）在多达50%的病例中都会发生。因此，建议重新评估核心神经系统转移瘤中的Her2Neu和激素受体状态，以带领合理的援救有谋划。有几个分子标记物可能会在检测中变得越来越病笃，包括用于检测CDK变异乳腺癌的标记物、免疫查验点阻断标记物（杰出是在三阴性和MMRD乳腺癌中），以及用于同源重组残障（HRD）肿瘤的PARP扼制剂援救标记物。

靶向和免疫关系疗法仍是改变了玄色素瘤晚期疾病的援救口头，况兼有报说念称其在颅内取得了令东说念主从容的疗效。BRAF突变（最常见的是V600E突变）发生在大致50%的玄色素瘤转移瘤中，因此热烈建议进行BRAF突变检测。大致80%的BRAF V600E突变型皮肤玄色素瘤的核心神经系统转移瘤佩带疏导的突变。然则，酷好酷好的是，据报说念，BRAF野生型原发肿瘤的转移瘤可能会出现BRAF V600E突变。因此，即使原发肿瘤是BRAF野生型，对核心神经系统转移瘤进行这种突变检测也可能是有益的。天然免疫查验点扼制剂疗法已夸耀出显赫的颅内反馈，但这些反馈与玄色素瘤脑转移瘤中PD - L1抒发之间的关系仍不表示。目下，在这种情况下，还莫得广大诞生的PD - L1免疫组化评分标准，况兼据报说念，PD - L1抒发很少（或莫得？）的核心神经系统转移瘤仍然对ICB疗法有反馈。

揣度在不久的将来，会有越来越多的标记物用于筛选适合特定精确援救的患者。举例，TMB、MSI、HRD以及肿瘤微环境的炎症基因抒发特征瓜分子标记物，很可能会成为识别适合免疫调整援救患者的病笃依据。然则，尽管这些标记物大致不错预测颅外疾病援救的得手与否，但接洽到诸如跨越血脑障蔽和血 - 肿瘤障蔽等挑战，CNS转移患者是否会雷同受益仍不表示。目下针对CNS转移瘤预测标记物检测的指南是基于相对有限的把柄，这凸显了开展针对CNS转移瘤且使用可靠生物标记物筛选患者的西宾的必要性。

成东说念主新兴核心神经系统肿瘤类型

在这个先进分子会诊的期间，尤其是DNA甲基化组分析时刻的发展，新的肿瘤实体不断被建议。这频繁基于在越来越细致的t - SNE或UMAP图中，对大型肿瘤甲基化组系列数据进行分析时，发现新的、零丁的聚类。随后，这些聚类中的肿瘤和会过描摹共同的分子变异和（或）反复出现的组织学特征，进一步加以形容。然则，这些肿瘤实体的最终会诊经常仍依赖于DNA甲基化组分析。这些肿瘤果真无一例外都极为陌生，还需要进一步探讨，以信赖一组被视为新肿瘤类型或亚型的肿瘤，要称心哪些最低标准，能力被认同为确凿的新类型或亚型。

这与病理学领域中对于“细分”与“同一”潜在风险和益处的抓续接头关系。过度细分会导致出现过多（亚）组，且每组样本数目相对较少，这使得很难获取对于其最好援救有谋划的实够数据。与此同期，过度同一可能会心事临床和生物学上的病笃差异。目下，至少了解这些新出现的肿瘤实体的存在是有潜在益处的，因为这可能有助于解释某些肿瘤出乎预感的临床行径，并更好地带领患者援救。举例，FGFR3::TACC3基因交融可出目下初级别和高档别的成东说念主型迷漫性胶质瘤中，况兼与一些典型的形态学特征关系，如存在无数“类内分泌”毛细血管和微钙化。了解这种基因交融的潜在存在很病笃，因为它是FGFR扼制剂的潜在援救靶点。在表1中，总结了一些年齿漫衍偏向成年患者的新出现肿瘤实体的特征。

表1

改日瞻望和总结

病理学家用于分子会诊的妙技已大幅加多，咱们对核心神经系统肿瘤（表不雅）遗传基础的明白也雷同加深。更精确的会诊既能普及患者生活质地，又能带来经济效益。举例，它有助于为有望确凿从中受益的患者量身定制援救有谋划，同期幸免其他患者承受无效援救带来的无益反作用和经济资本。

核心神经系统肿瘤对分子会诊的依赖加多也有一些缺陷。分子会诊相对耗时且用度慷慨。践诺上，有限的资金是某些不菲分子会诊器用在民众范围内膨胀的一个病笃禁锢。使用第三代测序时刻（如纳米孔测序）的平台大致是一个契机，能够裁汰（核心神经系统）肿瘤分子会诊的资本和盘活时候，并在改日减轻这些不利成分。这也开启了基于脑脊液（CSF）进造孽性肿瘤会诊的可能性。将分子特征震动为免疫组化要领大致也有助于幸免过度依赖不菲的分子时刻。亚洲大洋洲精神病理学学会的《资源受限地区实用分类会诊要领调整指南》（AOSNP - ADAPTR）为如安在这个问题上取得进展并确保更多患者能够获取尽可能好的医疗劳动提供了一个规范。

合理使用包括分子检测在内的资源，对于在个体患者的资本与收益之间找到稳健均衡仍然至关病笃。然则，目下在这方面缺少一个明确的资本效益评估框架。WHO CNS5中给出的这些肿瘤的基本和理思会诊标准表格，以及国外癌症叙述互助组（ICCR）核心神经系统肿瘤数据鸠集总结的内容，为何时以及应进行哪些检测以评估会诊和（或）预后标记物提供了带领。

本综述珍贵先容了一些资源，这些资源有助于病理学家在预测性（分子）标记物检测方面作念出贤惠决策。然则，需要精通的是，总体而言，适度目下，已证实具有临床益处的可打扰靶点数目仍然有限。具体来说，在胶质细胞和胶质神经元肿瘤方面，目下惟有BRAF和IDH检测具有明确的援救道理。在这方面，EANO指南针对成东说念主胶质瘤和（胶质）神经元肿瘤中此类标记物检测的指南相等有匡助。揣度不久后将发布一份针对脑膜瘤预测性标记物检测的访佛指南。此外，cIMPACT - NOW更新8对何时对脑膜瘤的预后标记物进行稀奇分子检测杰出有用建议了建议。鉴于核心神经系统转移瘤中会诊性和预测性（分子）标记物的复杂性，病理学家在多学科肿瘤接头组中的作用至关病笃。（新出现的）核心神经系统肿瘤类型不断增多，这进一步加多了（神经）病理学家使命的复杂性，但了解这些肿瘤类型有助于解释出东说念主想到的临床症状，并更好地带领患者援救。

总之，在核心神经系统肿瘤的病理学评估中引入分子会诊时刻，能够对个体患者的会诊和预后进行更为精确和客不雅的评估，同期也有助于识别预测性标记物，从而带领制定个性化的援救有谋划。培养下一代（神经）病理学家成为“组织分子众人”至关病笃，他们不仅要能在组织学层面解读和整合分子检测成果，还要诱导临床和影像学布景进行详尽分析。为了将这些整合后的信息最有用地震动为更具针对性和疗效的援救要领，最大程度地匡助患者，多学科团队互助（举例在神经肿瘤多学科接头中）是谬误地点。

参考文件：

Kooi EJ丝袜 porn， Marcelis L， Wesseling P， Pathological diagnosis of central nervous system tumours in adults: what’s new?， Pathology， https://doi.org/10.1016/j.pathol.2024.11.004.

发布于：江苏省